메디칼타임즈=최선 기자최초의 NASH(비알코올성 지방간) 치료제로 레즈디프라(성분명 레슴메티롬)가 승인되면서 아직 승인된 치료제가 없는 대사이상지방간질환(MASLD)에도 관심이 쏠리고 있다.승인된 약물을 다른 용도로 바꾸로 사용하는 '약물재창출'에 있어 아스피린이 유망하다는 연구 결과가 나왔기 때문.NSAIDs 계열 항염증제 아스피린은 심혈관질환 예방약으로 약물재창출된 데 이어 이번엔 MASLD 환자의 지방간 감소에서도 유의한 효과를 나타내는 것으로 확인됐다.아스피린 저용량이 위약 대비 간 지방량의 절대, 상대적 감소 효과를 입증해 유망한 약물재창출 후보로 이름을 올렸다.미국 보스턴 매사추세츠 종합병원 트레이시 사이먼 등 연구진이 진행한 간경변증이 없는 MASLD에 대한 아스피린 투약 연구 결과가 국제학술지 JAMA에 19일 게재됐다(doi:10.1001/jama.2024.1215).MASLD은 과도한 알코올 섭취 이외의 다른 요인에 의해 발생하는 지방증의 일종으로 주로 고콜레스테롤, 비만, 당뇨병과 같은 다른 대사 장애에서 발생하는 경우가 많다.MASLD 유병률은 전 세계 사람들의 최대 25%로 추정되는데 대부분은 무증상이지만 2~5%의 사람들은 지방이 간에 염증과 세포 손상을 유발하는 대사 기능 장애 지방간염(MASH)으로 발전한다.연구진은 선행 연구에서 아스피린이 MASLD 환자의 중증도를 낮추고 말기 간질환 및 간세포암의 발병률을 낮췄다는 점에 착안, 실제 간 지방량의 변화가 관측되는지 확인하는 임상에 들어갔다.보스턴 병원에서 실시된 2상 임상은 간경변증이 없는 MASLD를 가진 18~70세 환자를 2019년 8월 20일부터 2022년 7월 19일 사이 등록해 하루 1회 위약(n=40) 또는 아스피린 저용량 81mg(n=40)을 6개월간 투약케했다.주요 연구종말점은 6개월 추적 관찰에서 양성자 자기 공명 분광법(MRS)으로 측정한 간 지방 함량의 절대 평균값의 변화로 측정했고, 2차 결과는 MRS에 의한 간 지방량의 평균 백분율 변화, 간 지방의 최소 30% 감소 달성 비율, 자기 공명 영상 양성자 밀도 지방 분율(MRI-PDFF)에 의해 측정된 간 지방량의 평균 절대 및 상대 감소로 설정했다.평균 연령 48세, 평균 간 지방량 35%인 참가자들에게 아스피린을 6개월 투약한 결과 MRS에 의한 간 지방 함량의 평균 절대 변화는 아스피린의 경우 6.6% 감소였지만 위약은 오히려 3.6% 증가했다(절대 차이 -10.2%).위약과 비교해 아스피린 투약의 상대적 간 지방량은 -8.8% 대 30.0%로 평균 차이는 -38.8%p에 달했고 간 지방의 30% 이상 감소 달성 비율은 42.5% 대 12.5%로 평균 차이 30.0%p로 나타났다.MRI-PDFF에 의한 절대 간 지방량 감소는 -2.7% 대 0.9%, MRI-PDFF에 의한 상대 간 지방 함량 감소는 -11.7% 대 15.7%로 각 항목마다 아스피린은 유의미한 간 지방량 감소 수치를 보였다.각 그룹에서 13명의 참가자(32.5%)가 부작용을 경험했는데, 가장 일반적인 이상반응은 상기도 감염(각 그룹에서 10.0%), 관절통(아스피린 5.0%, 위약 7.5%)고, 아스피린 투약군의 2.5%는 약물 관련 속쓰림을 경험했다.연구진은 "MASLD 환자를 대상으로 한 이번 무작위 임상시험에서 매일 6개월의 저용량 아스피린은 위약에 비해 간 지방량을 유의하게 감소시켰다"며 "결과를 확인하기 위해 더 큰 표본을 통한 추가 임상이 필요하다"고 추가 임상 진행의 필요성을 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자최초의 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 치료제 레스메티롬이 이달 미국 FDA의 승인을 받으면서 질환명을 둘러싼 혼란이 가중되고 있다.그간 학계에서는 NASH라는 질환명을 사용했지만 2020년을 기점으로 비알코올성 지방간염보다는 대사 이상 관련 지방간염(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)이 적절하다는 의견이 나오면서 일부 학회, 제약사들이 MASH 사용의 빈도를 늘리고 있는 상황.이처럼 용어가 지속적으로 혼재돼 사용되자 대한간학회는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)도 대사 관련 지방간 질환(MAFLD)과 혼재돼 사용되고 있는 만큼 내부 의견 수렴을 통해 교통정리에 나선다는 방침이다.19일 대한간학회에 따르면 최근 학회는 지방간염을 둘러싼 용어 혼재 정리를 위한 준비 작업에 나섰다.김윤준 간학회 이사장(서울대병원 소화기내과)은 "레스메티롬의 경우 NASH 기준에 맞춰 임상을 진행했기 때문에 NASH 신약으로 표현하는 것이 적절할 것 같다"며 "현재 NASH와 MASH의 용어가 혼재돼 있기 때문에 교통정리가 필요한 시점이지만 시간이 소요될 것으로 보인다"고 말했다.FDA가 NASH 신약 레스메티롬을 승인하면서 NASH와 MASH의 용어 혼재에 대한 논의가 본격화되고 있다.그는 "학회 차원의 논의는 시작하지는 않았지만 간학회 산하기관인 대한지방간연구회에서 지금 설문을 통해서 회원들의 인식 변화를 조사하고 있다"며 "조만간 학회 차원에서도 본격적인 논의가 시작되지 않을까 한다"고 밝혔다.다양한 제약사들이 지방간염 치료제 개발에 나섰고, 용어의 정리 이전에 NASH 기준에 맞춰 임상을 시작했기 때문에 당분간 용어 혼재는 불가피하다는 것이 그의 판단.실제로 해외에서도 국가마다, 학회마다 MASH에 대해 통일된 의견이 있는 것은 아니기 때문에 의료진의 개별 판단에 따라 용어를 선택해 쓰고 있다.김 이사장은 "해외 학회들이 MASH로 바꿔 사용하자고 먼저 제안했지만 현재 진행중인 신약후보물질들이 NASH 임상으로 허가를 받았기 때문에 용어를 단기간 통일해 사용하긴 어려울 것으로 본다"며 "다만 NASH와 MASH는 완전히 다르지 않고 비슷한 개념을 공유하기 때문에 보다 보편적인 MASH 쪽으로 전환될 것 같다"고 말했다.그는 "대한간학회가 입장을 정리한다면 유관 학회들의 인준까지는 필요할 것 같지 않다"며 "다만 이는 질환에 대한 명칭 변경이기 때문에 학술 용어의 정리, 변경에서 끝나는 것이 아니라 질병분류코드(ICD)의 변화도 수반돼야 할 문제"라고 설명했다.그는 "지금까지 학회는 MASH 사용에 대해 유보적인 입장이긴 했지만 학회가 질병명을 개정하거나 지지, 반대 선언을 하는 것보다는 정부의 질병분류 체계의 변화가 더 중요하지 않나 생각한다"며 "학회의 명칭 개정 논의도 필요하지만 더불어 정부와의 논의도 수반돼야 한다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 사망률 위험 감소에 비타민B3로 알려진 나이아신이 효과적이라는 연구 결과가 나온 가운데 이번엔 과잉 나이아신이 주요 심혈관 사건(MACE)을 일으킨다는 연구가 나왔다.미국 오하이오주 클리블랜드클리닉 러너연구소 마크 페렐 등 연구진이 진행한 나이아신의 대사산물과 심혈관 질환 위험의 연관성 연구 결과가 국제학술지 Nature에 19일 게재됐다(doi.org/10.1038/s41591-023-02793-8).비타민B3 최종 대사산물의 농도 증가가 MACE 위험과 관련돼 있다는 연구 결과가 나왔다.노화 방지용 보충제 형태로 미국에서 나이아신이 판매되면서 소비량은 2017년부터 2020년까지 일일 권장량의 3배 이상인 일일 평균 48mg을 기록한 바 있다.연구진은 나이아신이 CVD에서의 역할은 잘 알려져 있지 않다는 점에 착안, 나이아신 혈장 수치가 혈관 염증 및 심혈관 질환에 영향을 미치는지 확인하는 분석에 착수했다.연구자들은 미국(n = 2331)과 유럽(n = 832)의 전향적 코호트에서 안정적인 심장 환자의 공복 혈장에 대한 대사체학 분석을 수행했다.유전자 분석을 사용해 2PY 및 4PY 수준에 영향을 끼치는 유전자 변이체인 rs10496731 여부를 살핀 결과 나이아신 대사산물이 MACE와 관련이 있음이 나타났다.과량의 나이아신 섭취에서 나타나는 최종 대사산물 2PY 및 4PY 수준은 두 개의 검증 집단에서 MACE 위험 증가와 관련이 있었다.2PY가 높아진 경우 MACE 위험도는 미국 코호트에서 64%, 영국 코호트에서 202% 증가했고, 4PY가 높아진 경우 각각 89%, 99% 위험도가 증가했다.특히 4PY의 농도는 생쥐에서 혈관 유착 분자 VCAM-1의 발현 및 백혈구의 혈관 내피 부착이 유도됐는데 이는 4PY가 염증을 통해 MACE를 유발할 가능성을 암시한다는 것이 연구진의 판단.마크 페렐 교수는 "미국에서 나이아신 보충제 판매가 늘어나며 나이아신의 최종 대사산물인 2PY와 4PY도 증가했다"며 "과도한 나이아신 섭취에 따른 2PY 및 4PY 최종 대사산물은 잔류 CVD 위험을 높인다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자치료제가 없는 대사이상관련 지방간염(MASH) 분야에서 마드리갈 파마슈티컬스의 레스메티롬(Resmetirom)이 첫 신약으로 등극할 것으로 관측된다.임상 3상 결과에서 최대 30%에 달하는 MASH 관해율로 유의미한 효과를 입증하며 내달로 예정된 미국 FDA 승인 문턱을 무난히 통과할 것으로 기대감을 모으고 있는 이유다.특히 일라이릴리사가 개발한 비만 치료제 터제파타이드(Tirzepatide)가 MASH에서도 효과를 보인다는 2상 연구에 이어 사기멧 바이오사이언스가 개발중인 데니판스타트(Denifanstat)도 2상에서 유의미한 효과를 나타내 레스메티롬을 필두로 전 세계 33조원에 달하는 MASH 시장 쟁탈전이 본격화될 것이란 전망이다.마드리갈 파마슈티컬스의 레스메티롬(Resmetirom)이 임상 3상 결과를 공개하면서 첫 MASH 신약으로 등극할 것으로 관측에 힘이 실리고 있다.영국 옥스퍼드대 스티븐 A. 해리슨 등 연구진이 진행한 간섬유화를 동반한 MASH 환자에서의 레스메티롬의 3상 무작위, 대조 임상시험 결과가 국제학술지 NEJM에 8일 공개됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2309000).과도한 알코올 섭취로 인해 발생하는 지방간이 아닌 비알코올성 지방간염은 NASH(nonalcoholic steatohepatitis)라는 용어로 사용됐지만 최근 명칭 개정을 통해 대사이상 관련 지방간염을 칭하는 MASH(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis)로 변경됐다.이와 함께 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 용어도 대사(기능 장애) 관련 지방간 질환(MAFLD)로 명칭이 변경됐다.MAFLD는 알코올 섭취로 인한 것이 아닌 간에 과도한 지방이 축적돼 발생하는 상태로 지방간 상태가 지속되면, 간에 염증이 생기고 간의 섬유화 또는 흉터가 생기는 MASH 단계로 접어든다.MASH 상태가 지속되면 섬유화로 인해 수년 후 간경화 및 간 기능 상실, 간부전 및 간암과 같은 추가 합병증을 유발할 수 있다.현재까지 개발된 MASH 치료제는 없지만 레스메티롬은 3상을 통해 유망한 결과를 보였다.3상은 조직검사에서 확인된 MASH와 F1B, F2 또는 F3의 섬유화 단계(F0 섬유화 없음~F4 간경화)를 가진 성인을 대상으로 1:1:1 비율로 무작위 배정해 레스메티롬 80mg, 100mg 또는 위약을 하루 한 번 투약케 했다.효과는 투약 52주차에 섬유증의 악화 없는 MASH의 관해율(MAFLD 활동 점수 2점 이상 감소, 점수 범위 0~8점) 및 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증의 개선으로 측정했다.총 966명의 환자를 80mg 레스메티롬 그룹 322명, 100mg 레스메티롬 그룹 323명, 위약 그룹 321명으로 나눠 투약한 결과 80mg에서 25.9%, 100mg에서 29.9%가 섬유증 악화가 없는 MASH 관해를 달성한 반면 위약 그룹은 9.7%에 그쳤다.이어 80mg 레스메티롬 그룹 환자의 24.2%와 100mg 레스메티롬 그룹 환자의 25.9%에서 MAFLD 활동 점수의 악화 없이 적어도 한 단계 이상 섬유증 개선이 나타났다.기준치에서 24주차까지의 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치 변화는 위약 그룹의 0.1%와 비교해 80mg 레스메티롬 그룹에서 -13.6%, 100mg 레스메티롬 그룹에서 -16.3%로 용량 의존적인 효과를 나타냈다.이상반응으로는 설사와 메스꺼움이 위약보다 레스메티롬 투약군에서 더 자주 발생했고, 심각한 부작용의 발생률은 80mg 레스메티롬 그룹에서 10.9%, 100mg 레스메티롬 그룹에서 12.7%, 위약 그룹에서 11.5%로 비슷했다.레스메티롬의 FDA 최종 승인 여부는 내달 14일로 예정돼 있다.김성은 대한간학회 홍보이사(한림의대 내과)는 "MASH 치료제가 없는 상황을 감안하면 레스메티롬의 효과는 완전히 좋다고 평가할 정도는 아니지만 섬유화를 호전시키는 약물로는 의미가 있다"며 "다만 조직학적 호전 여부를 보지 못한 점과 장기 안전성 문제는 숙제로 남았다"고 말했다.그는 "지방간 치료제가 거의 없는 실정을 감안하면 3상에서 이 정도 효과를 보인 부분은 임상의로서 환영할만한 내용"이라며 "첫 MASH 치료제 탄생 여부에 많은 의료진들이 기대감을 가지고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 사망률 위험 감소에 비타민B3로 알려진 나이아신이 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.이같은 효과는 용량에 따라 변했는데 하루 26.7mg을 섭취할 경우 모든 원인 사망률은 최대 30% 낮아졌다.중국 쑨원대 공중보건대학원 지판 등 연구진이 진행한 비알코올성 지방간질환자에 대한 나이아신 섭취 후 사망률 변화 연구 결과가 국제학술지 JAMA Network에 1일 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.54277).NAFLD 환자의 사망률 위험 감소에 비타민 B3가 유효하다는 연구 결과가 나왔다.서구화된 식습관, 과식 등의 영향으로 전 세계 인구의 1/3이 NAFLD에 걸린 것으로 추정된다.2016년 기준 NAFLD 환자의 전체 사망률은 1000인년당 15.4명으로 이들의 주요 사망 원인은 심혈관 질환(CVD)이 꼽힌다.특히 사망자 수가 지난 30년 동안 전 세계적으로 두 배 늘어나면서 NAFLD 해결은 글로벌 공중 보건 문제로 떠오르고 있다.나이아신은 광범위한 세포 대사 반응, 에너지 대사, 산화 환원 반응, 세포 신호전달뿐 아니라 콜레스테롤과 중성지방 증가 치료제로도 사용된다는 점에 착안, 연구진은 나이아신 투약에 따라 NAFLD 사망률이 변동되는지 확인하는 코호트 분석에 착수했다.2003년부터 2018년까지의 미국 국민 건강 영양 조사 데이터(NHANES)를 기반으로 가중 Cox 비례 위험 모델을 이용해 모든 원인 사망률 및 CVD 사망률에 대한 위험 비율을 추정했다.평균 8.8년 추적 관찰 기간 동안 총 4315명의 NAFLD 환자 중 566명이 사망했고, 이 중 197명은 CVD로 인한 사망이었다.일일 나이아신 섭취량에 따른 사망률을 분석한 결과 18.4mg(최저 삼분위수) 섭취자 대비 26.7mg(최고 삼분위수)의 모든 원인 사망 위험은 30% 감소했다.연구진은 "이 대규모 전향적 코호트 연구는 식이성 나이아신 섭취와 NAFLD 환자의 모든 원인으로 인한 사망 및 CVD 사망률 위험 사이의 연관성을 조사한 최초의 연구"라며 "연구를 통해 나이아신 섭취량이 많을수록 모든 원인으로 인한 사망 위험이 낮아진다는 사실을 발견했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=이지현 기자연세대 강남세브란스병원 소화기내과 이정일·이현웅 교수팀은 치매와 비알코올 지방간 모두 대사성질환이라는 공통분모를 갖는다는 점에 주목해 치매와 비알코올 지방간 사이 상관관계를 밝히는 연구에 돌입했다.연구팀은 2009년 우리나라 국가건강검진을 받은 60세 이상 연령층 10만7367명 중 알코올 중독, 만성 B 또는 C형 간염 보유자, 혈관성 치매의 원인이 될 수 있는 뇌졸중 환자를 제외한 6만5690을 대상으로 했다.연구팀은 지방간 지수(Fatty liver index :FLI)를 사용해 지방간을 진단할 수 있는 5,837명과, 지방간이 없을 것으로 생각되는 4만1551명 등 총 4만7388명을 최종 연구집단으로 규정했다.최종 연구집단 중 치매 증상 그룹은 15.2%(7,209명)였다. 연구팀은 대상자를 연령, 성별, 체질량지수, 수축기 및 이완기 혈압, 공복혈당, 고혈압, 당뇨병, 흡연 여부와 경제 상태 같은 변수를 대입해 치매 질환을 지닌 실험군 2,844명과 대조군 14,220명을 최종 비교·연구했다.연구 결과, 치매 질환을 보인 실험군 2844명 중 비알코올 지방간이 아닌 비율은 93.3%(2,652명) 이었고 비알코올 지방간 환자는 6.8%(192명) 이었다.대조군 14,220명 가운데 비알코올 지방간이 아닌 비율은 94.5%(13,436명)이었으며, 비알코올성 방간을 지닌 비율은 5.5%(784명)였다. 실험군에서 비알코올 지방간은 6.8%, 대조군에서 비알코올 지방간은 5.5%였다.연구팀은 비알코올성 지방간이 아닌 그룹과 비알코올성 지방간 그룹에서 각각 치매가 발생할 수 있는 위험도를 면밀하게 관찰했다. 비알코올성 지방간이 아닌 그룹을 기준으로 설정했을 때, 지방간을 지닌 그룹은 치매 발생확률이 1.493(1.214-1.836, 95% 신뢰구간)을 기록해 약 1.5배 정도 높은 것으로 확인했다.한편, 연구팀은 전통적으로 치매의 위험인자로 학계에 보고된 당뇨병 유무에 따라 비알코올 지방간이 치매 발생에 미치는 영향도 살펴보았다. 당뇨병 보유 여부와 관계없이 비알코올 지방간이 있는 군에서 치매 발생확률이 의미 있게 높았다연구팀은 이번 논문에 대해 '60세 이상 연령층에서 당뇨병 없이 비알코올성 지방간만으로도 치매 발생확률이 높아짐을 증명한 자료'라고 소개했다.연구를 주도한 이정일 교수는 "더 깊은 연구를 해봐야 하겠지만 같은 대사성질환인 당뇨병이 치매 발생에 영향을 준 것처럼, 비알코올 지방간도 치매 발생확률을 높이는 것으로 조심스럽게 예측된다"라고 말했다.이어 "당뇨병이나 비알코올성 지방간 치료의 첫걸음은 비만도를 낮추고 운동으로 근육량 감소를 막는 것"이라며 "치매 발생확률을 낮추기 위해서는 적극적인 생활 습관 교정 노력이 필요할 것으로 생각된다"고 말했다.한편, 이번 연구는 한국연구재단 지원으로 진행했으며 Annals Academy of Medicine Singapore 최신호에 '대한민국 노령 인구에서 지방간과 치매 발생의 관계'라는 제목으로 수록됐다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 제약‧바이오 기업에게 미국 보스턴 바이오 클러스터는 혁신의 상징처럼 해외진출하고 싶은 곳으로 자리 잡고 있다. 이미 글로벌 시장에서 핵심으로 자리 잡은 것은 물론 정부가 국내 산업 육성의 본보기로도 삼고 있기 때문.하지만 해외 진출 시 우선 회사 자가 진단부터 하라는 지적이다.지난해 미국 보스턴에서 열린 바이오 인터내셔널 컨벤션 2023(Bio International Convention)은 모습이다.한국보건산업진흥원은 9일 '보건산업브리프'를 통해 '보스턴 바이오 클러스터와 산학연병 협력 사례' 보고서를 통해 이같이 꼬집었다. 해당 BW바이오메드 우정훈 대표가 집필했다.보고서에서는 우선 보스턴 바이오 클러스터 성공요인을 분석했다.유명 대학의 우수한 인력을 기반으로 연구소 및 병원 주도로 성장, 해당 인력들의 기술을 활용해 창업 및 연구개발로 다국적 기업들과의 파트너십을 통해 사업화 해 나가는 생태계다. 특히 다국적 제약사들이 이 같은 보스턴 바이오 클러스터에 R&D 본부를 이전하며 혁신 신약 개발의 전진기지 역할로 삼고 있다. 화이자는 2011년 코넷티컷에 있는 R&D 센터를 보스턴으로 이전해 아토피 피부염, 비알코올성 지방간병증 및 지방간염, 염증성 장질환, 탈모 등 임상현장의 미충족 수요를 해소하기 위한 신약개발에 힘쓰고 있다.마찬가지로 다케다 제약도 2017년 미국 본부를 보스턴 지역으로 이동했다. 이러한 조치들은 회사가 1차 진료 의약품보다는 암 및 기타 특수 의약품에 초점을 맞춰 성장하려는 시도의 일환이다.이 같은 보스턴 바이오 클러스터의 모출이 알려지면서 국내 제약‧바이오 기업들도 보스턴 바이오 클러스터를 필두로 한 해외진출을 추진하고 있는 상황.하지만 보고서에서는 이 같은 해외 진출을 고민하기 전 회사 자가 진단부터 하라고 조언했다.기업이 보유한 기술이나 파이프라인이 해외 시장에 진출할 수 있는 단계의 데이터를 충분히 보유하고 있어야 한다는 뜻이다.그럼에도 불구하고 최근 바이오 투자 시장이 이전에 비해 꺼려지는 상황 속에서 자기진단을 통한 해외 진출을 통한 인수합병이 중요한 출구 전략이 될 수 있다는 평가다.보고서를 통해 BW바이오메드 우정훈 대표는 "바이오 산업은 타 산업에 비해 투자 기간도 길지만 한국의 경우 그동안 상장(IPO)이 주요 출구 전략이었기 때문에 상장이 예전에 비해 상대적으로 쉽지 않은 요즘 인수합병을 통해 다양한 출구 전략을 수립하는 것이 투자 유치에 있어서 중요할 것"이라고 설명했다.이어 우정훈 대표는 "한국 제약‧바이오 기업들이 보스턴 바이오 클러스터를 진출 시 우선 자가 진단을 하는 것이 중요하다. 해외에서 진행하는 연구나 자사 운영비는 상대적으로 많이 소요되므로 진출 시점을 잘 검토해야 한다"며 "한국에서 운영하는 비용의 3~4배가 더 소요된다고 봐도 과언이 아니다"고 꼬집었다. 

메디칼타임즈=최선 기자-2014년 FDA, 노보 노디스크 LGP-1 수용체 작용제 삭센다(리라글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2017년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 오젬픽(세마글루타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2021년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 위고비(세마글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2022년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 마운자로(터제파타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2023년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 젭바운드(터제파타이드) 비만 치료제로 승인.지난해 미국 시가총액 7위에 랭크돼 있던 존슨앤존슨이 올초 탑10 리스트 밖으로 밀려났다. 반면 처음으로 탑10 리스트에 이름을 올린 건 당뇨병 치료제 겸 비만약으로 주가를 높인 일라이릴리(9위). 세계 GLP-1 시장 점유율의 과반을 차지한 노보 노디스크 역시 비만약을 앞세워 시가총액의 덩치를 키우고 있다.2022년을 제외하고 2020년부터 줄곧 탑10 리스트에 포진해 있던 글로벌 공룡기업 존슨앤존슨이 밀려나고 릴리사가 흥행 돌풍을 일으켰다는 건 상징적인 사건으로 읽힌다. "없어서 못 판다"고 할 정도로 전세계적으로 GLP-1 수용체 작용제 계열의 비만약 열풍이 그만큼 뜨거웠다는 뜻이다.비만 유병률이 늘어나면서 이에 따른 고혈압, 당뇨병 등의 대사질환자들도 늘어나는 추세다. 출처 : 질병관리청, 국민건강영양조사(2022년 기준).인체 호르몬과 유사한 방식으로 작동하는 비만치료제 신약이 앞다퉈 상용화되면서 치료 패러다임이 바뀔 수 있다는 전망이 나온다. 당뇨병, 심장병, 고혈압 등 성인병과 그로 인한 합병증으로부터 '과체중'과 '비만'의 문제를 따로 떼어놓고 말하기는 어렵기 때문. 다양한 내분비 및 심혈관계 학술단체들이 공통적으로 비만치료제 신약에 대한 사용 권고 등급을 높인 것도 같은 맥락이다.별개의 치료법으로 접근했던 신장부터 심부전, 고혈압, 당뇨병 등의 각종 질환들이 체중 감소를 통해 예방되거나 개선되면서 연구 및 임상의 무게추도 얼마만큼 체중을 잘 감량할 수 있느냐에서 비만 상태 개선을 통한 심혈관계 추가 혜택 부분으로 옮겨가고 있다.■체중 감소 경쟁 → 심혈관 혜택 확인으로2023년은 GLP-1 계열 비만치료제 신약을 재발견한 해라고 해도 과언이 아니다. 얼마나 많이 체중을 감량시키는지를 두고 경쟁하던 것에서 더 나아가 체중 감소가 실제 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치냐 여부에 초점이 모아진 것.세마글루타이드 성분의 비만약 위고비의 심혈관계 효과를 살핀 SELECT 임상 결과는 작년 11월 필라델피아에서 열린 미국심장협회 과학세션에서 임상의의 이목을 끌었다.세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.SELECT 임상은 총 1만 7604명의 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 1:1로 무작위 할당해 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정해 투약 후 심혈관계 사건의 변화를 살폈다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월로 분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 대상으로 세마글루타이드 투약의 심혈관계 보호 효과를 살핀 SELECT 임상 결과. 세마글루타이드 투약군에서 심혈관 원인 등 복합 사망 위험의 20% 감소가 관찰됐다.특히 심혈관계 사건 발생의 이벤트 곡선이 6개월 미만 시점부터 유의미한 격차를 보인다는 점에서 GLP-1의 작용은 단순히 체중만 감소시키는 것 이외의 중성지방이나 혈당, 혈압 감소와 같은 플러스 알파 작용을 암시했다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사(서울대병원 내분비내과)는 "과체중, 비만이 성인병 등의 병태 생리에 영향을 많이 주기 때문에 체중을 뺀다면 좋아지는 부분이 많지만 그렇다고 이런 개선 효과를 모두 체중 감소만으로 설명하긴 어렵다"고 말했다.그는 "체중 감소와는 별개로 항염증 작용이나 내피세포 기능 개선과 같은 부분이 작용하는 것으로도 추측해 볼 수 있다"며 "GLP-1 계열 약제 트루리시티는 체중 감소 효과가 크지 않지만 콩팥에서 단백뇨도 줄이고 뇌졸중도 줄인다는 연구 결과가 나온 바 있다"고 설명했다.그는 "해당 약제들은 체중 감량에 플러스 알파로써 혈당 감소, 지방간 감소, 혈압 감소와 같은 작용들이 상호 작용하는 것으로 보인다"며 "따라서 체중이 빠지면 성인병의 상당 부분이 개선되지만 그게 전부는 아니"라고 덧붙였다.미국심장협회에서 발표된 SURMOUNT-1 임상의 사후 분석에서 터제파타이드가 상당한 체중 감소를 가져온 것에 이어 심장대사 프로필의 개선과 관련을 나타낸 바 있다.유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.■비만약 없이 대사질환 관리 없다…학회도 지침 반영비만인 사람이 5~10% 체중을 감소시킬 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압을 약 3 mmHg 정도, 제2형 당뇨병 환자의 경우 헤모글로빈A1c를 0.6~1% 감소시킬 수 있다.고혈압과 당뇨병 위험군이면서 생활습관 중재만으로는 체중 유지가 불충분할 때 비만약물의 사용이 필요할 수 있다는 것.미국당뇨병학회(ADA)가 발표한 2024년 당뇨병 관리 지침에서도 이같은 변화가 반영됐다.비만 관리 항목에서 ADA는 행동적, 약리학적, 수술적 접근을 포함한 비만 관리의 개별화를 권장하고 GLP-1 수용체 작용제 또는 체중 감소 효능이 더 큰 GLP-1·GIP 2중 작용제의 사용은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위해 선호된다고 제시했다.GLP-1·GIP 2중 작용제 터제파타이드(마운자로), GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(위고비).ADA 최고 과학 의료 책임자 로버트 개베이(Robert Gabbay) 박사는 "약물을 통한 비만 관리는 작년 한 해 동안 가장 큰 변화 중 하나"라며 "당뇨병과 비만은 간 질환의 주요 원인이 되고 있다"고 각종 질환의 상관성에 대해 설명했다.유럽심장학회의 2023년 지침 역시 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 제시한 바 있다.세계적인 학회들도 비만 신약의 효용에 주목, 권고 등급을 상향하고 있는 만큼 성인병 예방이나 개선을 위한 비만약의 초기, 적극적인 사용이 보다 보편적인 형태의 패러다임이 될 수 있다는 것.김난희 당뇨병성신증연구회 회장(고려의대)은 "성인병을 개선하고 예방하는 데 체중만 줄이면 다 되는 것은 아니지만 대부분은 체중을 줄이면 해결되는 문제들이 많다"며 "GLP-1에 GIP를 합친 2중 작용제가 나왔지만 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 3중 작용제 레타트루타이드가 개발 중에 있어 기대감이 크다"고 말했다.그는 "터제파타이드가 최대 24kg를 체중 감량 효과를 보였지만 3중 작용제는 26kg까지 감량 효과를 나타냈다"며 "이 정도는 수술에 준하는 정도이기 때문에 약제 사용에 따른 심혈관계 결과에 대해 굉장한 변화를 보일 것 같다"고 강조했다.이어 "다만 좋은 약이 있는 것과 그 약을 적절히 쓸 수 있느냐는 다른 문제"라며 "전세계적으로 GLP-1 계열 약제가 품귀현상에 시달리고 있어 과연 해당 약제가 얼마나 국내에 보급될지, 보험 정책은 어떻게 적용될지가 관건"이라고 덧붙였다.■비만 신약의 청사진? "가격·부작용이 관건"GLP-1 계열 약제가 내분비, 심혈관계에 복합적으로 상호 작용하는 만큼 적응증을 확대하기 위한 걸음도 바빠지고 있다.터제파타이드의 경우 만성 신장질환부터 심뇌혈관질환을, 세마글루타이드는 두개내 고혈압과 초기 알츠하이머, 비알콜성 지방간염, 알콜중독 치료를, 리라글루타이드는 다낭성 난소 증후군에 효과를 확인하기 위한 임상을 계획 중이거나 진행 중이다.실제로 최근 공개된 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)자에 대한 SGLT-2i 및 GLP-1 작용제 투약에서 환자의 심혈관 위험 감소가 관찰된 바 있고, 제2형 당뇨병 환자에서 타 당뇨병 약제 대비 GLP-1은 대장암의 위험을 더 낮춘다는 각종 효과가 확인되고 있다.GLP-1 계열 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관계 장애가 거론된다. GLP-1 계열의 비만 신약이 '올인원' 약제로서 치료의 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나오고 있지만 비관론도 나름의 근거를 제시한다. 무엇보다 '신약'이라는 특성상 안전성 검증에서 자유롭지 못하고 신약의 존재 가치를 반영한 약가도 지속 투약에 힘을 빼는 요소라는 것.GLP-1 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관 장애가 꼽힌다. 일부 연구에서 부프로피온-날트렉손과 비교해 GLP-1 작용제 사용은 췌장염 발생 위험을 9배, 장 폐쇄를 4.2배, 위마비를 3.67배 높이는 것으로 나타났다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사는 "실제로 GLP-1 투약에 따른 오심, 구토와 같은 위장관 장애는 빈번하게 발생하는 편이지만 서서히 용량을 올리면 충분히 견딜만 하다"며 "최근 자살충동 이슈도 부각되고 있지만 오히려 살이 빠지면 활력이 늘고 기분이 좋아지지 편이기 때문에 우울증 발생에 대한 경험은 없었다"고 밝혔다.그는 "부작용을 커버할 정도로 효과는 좋아 정작 문제는 지속적인 투약에 따른 비용 부담"이라며 "좋은 약이 저렴하게 충분히 공급돼야 원활히 사용할 수 있는데 환자들이 가격 부담을 이유로 1, 2년만에 투약을 중단하는 경우도 종종 있다"고 말했다.실제로 비만 신약들의 효과는 어디까지나 지속 투약을 기반으로 한다. 투약이 중지되면 투약을 통해 얻었던 이점은 원상복귀된다.미국 웨일 코넬 메디슨 종합 체중조절센터 루이스 아론 교수 등이 진행한 비만 성인의 체중 감소를 위한 터제파타이드 장기 효과 임상 결과에선 투약 36주차에 터제파타이드를 중단하자 다시 체중이 불어나는 '요요현상'이 나타났다.조 이사는 "한편 GLP-1이 성인병을 예방하기 위한 올인원 치료제로 널리 사용되기 위해선 현재와 같은 주사 제형으로는 한계가 있다"며 "지금은 주 1회 주사 형태가 가장 많지만 현재 경구제형도 개발되고 있고 경구제로도 체중이 15% 감량되는 것으로 나와 결국 경구제로 재편되지 않을까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자한미약품이 혁신신약으로 개발 중인 에포시페그트루타이드(efocipegtrutide)의 '간 섬유화' 직접 개선 효능을 확인한 연구 결과가 미국간학회에서 발표됐다.한미약품 R&D센터 김정국 연구원(왼쪽)이 11일(현지시각)미국 보스턴에서 열린 미국간학회 국제학술대회(AASLD)에서 MASH 치료 혁신신약으로 개발중인 에포시페그트루타이드(LAPSTriple agonist)의 간 섬유화 개선 효능에 대해 설명하고 있다.연구 결과 발표는 지난 10일부터 14일(현지시각)까지 미국 보스턴에서 열린 미국간학회(AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) 국제학술대회에서 진행됐다.이번 연구에서 한미약품은 간 염증 및 간 섬유화가 유도된 모델에서 에포시페그트루타이드의 직접적인 항염증 및 항섬유화 효과를 다양한 인크레틴 유사체(GLP-1, GLP-1/GIP)들과 비교 평가했다.그 결과, 에포시페그트루타이드 반복 투약시 간 조직에서의 염증 및 섬유화 개선 효과를 재현적으로 확인했으며,특히 간 섬유화 개선에서는 다른 인크레틴 유사체 보다 우수한 효능을 확인했다.한미약품 관계자는 "현재 다양한 치료 후보물질들이 임상 개발및 파일링(filing) 단계에 있지만, 간 섬유화 개선에서는 뚜렷한 효과를 보이지 못하고 있는 실정"이라며 "에포시페그트루타이드가 이 같은 한계를 극복할 수 있는 혁신적 치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대하고 있다"고 설명했다.한미약품은 현재 간 생검(Liver biopsy)으로 확인된 섬유증을 동반하는 MASH 환자들을 대상으로 위약 대비 에포시페그트루타이드의 치료 유효성, 안전성, 내약성 등 확인을 위한 후기 임상 2상을 미국과 한국에서 진행하고 있다.에포시페그트루타이드는올해 IDMC(독립적 데이터 모니터링 위원회)로부터 현재 진행중인 글로벌 임상 2상 중간 결과를 토대로 '계획 변경없이 지속 진행(continue without modification)'을 권고받는 등 개발이 순조롭게 진행되고 있다.한미약품 관계자는 "알코올 섭취와 무관하게 서구화된 식습관 등 다양한 원인으로 발병률이 증가하고 있는 MASH는 마땅한 치료제가 없을 뿐만 아니라,개발중인 약물들 대부분이 간 섬유화 개선 효능이 미미해 의료 미충족 수요가 매우 높다"며 "한미의 R&D 역량을 결집해 조기에 상용화 단계에 이를 수 있도록 임상 개발에 더욱 속도를 내겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자세계보건기구(WHO)와 국제암연구소(IARC) 등이 제로 칼로리 식음료 등에 사용되는 인공감미료 아스파탐을 발암 가능 물질로 분류하면서 의학계의 검증 작업이 본격화될 조짐이다.발암 가능 물질 분류로 의혹이 해소되긴 커녕 발암 가능 물질 지정의 토대가 된 논문에서 비슷한 위험도의 아세설팜 K는 지정에서 제외되는 등 숱한 의혹과 혼란을 남겼기 때문.게다가 발암 가능성에 대한 증거의 강도를 나타내는 IARC의 발암 가능 물질 분류 체계가 발암 위험도 지표로 호도되면서 일일 허용 섭취량 이내로 섭취하면 발암으로부터 '안전'하다는 인식까지 퍼지고 있다.최근에 들어서야 장내 미생물의 불균형이 각종 질환을 야기한다는 마이크로바이옴 이론이 조명되고 있는 가운데 인공감미료가 장내 미생물에 영향을 미치고 이는 대사 과정의 혼란을 초래한다는 가설도 등장한 상황.국내에서도 당뇨병학회를 비롯한 학회에서 비슷한 검증 작업이 진행되고 있다. WHO 발표 논문의 근거 및 해석에 주의해야 할 부분, 최근의 검증 작업 결과물들을 정리했다.▲혼란 부추긴 발암 가능 물질 분류…IARC, 발암 연구·증거 일축10일 의학계에 따르면 세계보건기구(WHO)와 IARC, 식품농업기구(FAO) 식품첨가물 공동전문가위원회(JECFA)가 인공감미료 아스파탐의 건강에 미치는 영향에 대한 평가를 발표했다.WHO와 IARC는 아스파탐을 발암 가능 물질로 지정했다.IARC는 인간의 발암성에 대한 '제한된 증거'를 인용해 아스파탐이 인간에게 발암 가능성이 있는 것으로 분류된 그룹 2B로 지정하고, JECFA는 체중 40 mg/kg의 일일 허용 섭취량을 재확인했다.문제는 발암 가능성이 있을 수 있어 주의를 당부하면서도 이전에 확립된 일일 허용 섭취량은 그대로 유지하면서 다소 모순된 결정이 나왔다는 것.IARC 판단은 13일 국제학술지 란셋에 게재된 아스파탐, 메틸유제놀, 이소유제놀의 발암성 연구 결과(doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00341-8)를 토대로 한다.IARC 워킹 그룹은 인공 감미료 소비와 간암 위험의 연관성을 평가한 4개의 전향적 코호트로 구성된 3개의 연구를 확인했다.여기에는 유럽 10개국에서 수행된 인공 감미료와 간세포 암 발병률의 연관성을 평가한 대규모 코호트 연구가 포함돼 있다. 이어 인공 감미료와 당뇨병 인구에서 간암 발병의 연관성을 조사한 대규모 미국 코호트 연구, 인공 감미료와 간암 사망률 사이의 연관성을 평가한 또 다른 미국의 대규모 전향적 코호트 연구를 포함한다.세 연구 모두에서 인공 감미료 소비와 암 발병률 또는 암 사망률 사이의 연관성이 보고됐지만 IARC는 편향성 등 교란 요소를 배제할 수 없다는 이유로 해당 연구를 간세포 암종에 대한 '제한적 증거'로 일축했다.마우스, 쥐, 개, 햄스터와 같은 동물 실험에서도 발암성이 보고됐다. 수컷 및 암컷 마우스에서 잘 수행된 3개의 연구에서 종양 발생률의 유의한 증가가 관찰되지 않았다.반면 다른 연구에서는 마우스에 경구 투여한 아스파탐이 간세포 암종, 간세포 선종 또는 기관지폐포 암종, 림프구성 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수성 종양, 악성 신경초종, 유선 암종 등 다양한 암종 유발이 관찰됐다.해당 연구에서 림프종 및 종양 증식에 대한 우려 때문에 IARC 워킹 그룹은 다른 모든 종양 병변에 대한 평가에 집중했지만 연구 데이터에도 불구하고 각 연구의 설계, 수행, 해석 및 보고의 적절성을 이유로 동물 실험에서의 발암 증거 역시 '제한적'이라고 일축했다.실험실 연구에서 아스파탐은 여러 설치류의 간을 포함한 여러 조직에서 지질 과산화를 포함한 산화 스트레스 바이오마커의 변경으로 나타난 산화 스트레스를 유발했다.다른 실험실 연구도 아스파탐이 만성 염증을 유발한다고 제안했으며, 소규모 연구에서는 혈관 신생 증가가 보고됐고, 여러 연구에서 유전독성 결과가 있었지만 IARC는 많은 연구에서 설계, 데이터 분석 및 해석에 한계를 지적했을 뿐 이를 반영하지 않았다.▲발암 위험 13% 아세설팜 K 제외…전문가들 "납득 어려워"논란은 인간 대상 코호트 연구에서도 재현된다. 아스파탐과 유사한 수준의 발암성을 가진 아세설팜 K는 제외되면서 발암 가능 물질 선정에 기준이 있냐는 논란이다.해당 연구는 프랑스에서 진행된 NutriNet-Santé 집단 기반 코호트 연구 결과(doi.org/10.1371/journal.pmed.1003950)로 아스파탐뿐 아니라 아세설팜 K와 수크랄로스를 포함시켜 전체 암 및 부위별 암 발병의 연관성을 조사했다.프랑스에서 진행된 인공감미료 관련 대규모 코호트 연구 결과. 아스파탐과 비슷한 수준으로 아세설팜 K 역시 발암 위험도를 높였지만 이번 발암 가능 물질 지정에선 제외돼 논란을 부추겼다.프랑스 인구 기반 코호트 NutriNet-Santé는 1987년부터 시작됐다. 인공감미료 분석은 10만 2865명을 대상으로 평균 7.8년간 추적 관찰했다.감미료 섭취는 24시간 식이 기록을 통해 얻었고 감미료와 암 발병률 사이의 연관성은 연령, 성별, 교육, 신체 활동, 흡연, 체질량 지수, 키, 추적 관찰 중 체중 증가, 당뇨병, 암 가족력, 24시간 식사 기록 수, 알코올, 나트륨, 설탕, 섬유질 등 섭취량에 따라 조정된 콕스 비례 위험 모델에 의해 평가했다.분석 결과 인공감미료를 섭취하지 않은 사람 대비 감미료 섭취자는 전체 암 위험이 약 13% 더 높았다(n = 3358, HR = 1.13).성분별로 보면 아스파탐은 위험도가 15%, 아세설팜 K는 13% 암 위험 증가와 관련이 있었고 암종별로는 아스파탐이 유방암(n = 979, HR = 1.22) 위험을 22%, 비만 관련 암(n = 2023, HR = 1.13)은 13% 상승시켰다.문제는 WHO가 비슷한 발암 위험도 상승도를 가진 아세설팜 K를 제외하고 아스파탐만 발암 가능 물질로 지정했다는 것. 이에 대해선 납득할 만한 설명이 없어 혼란을 부추기고 있다. 게다가 인간을 대상으로 한 대규모 코호트 분석에도 불구하고 이를 2B로 지정한 것 역시 납득하기 어렵다는 게 전문가들의 중론이다.가정의학회 관계자는 "13%의 발암 위험 상승은 상당한 수치로 아세설팜 K가 제외된 것은 납득하기 어렵다"며 "IARC의 발암 물질 분류 체계도 과학적 증거의 강도를 반영하는 것인데 이번 2B 지정이 과연 대규모 인간 대상 코호트 결과를 적절히 반영한 것인지도 의문"이라고 말했다.▲"OO캔 이내면 안전하다" 발암 물질 분류 체계까지 혼란IARC 발암성 분류는 그룹 1, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 3으로 나뉜다.그룹1은 인간에 대한 발암 증거가 충분함을, 그룹2A는 충분한 동물실험에서 입증된 발암 증거에도 불구하고 인간 발암에 대한 제한된 증거 및 이에 따른 가능성(probably)을, 2B는 동물실험 및 인간 대상 임상 모두 제한된 증거에 따른 가능성(possibly)을, 그룹3은 분류를 지정하기에 부족한 증거를 뜻한다.윤리적 문제로 모든 발암 물질을 인간 대상으로 임상할 순 없다. 이런 경우 실질적인 발암 위험도와 관련없이 연구 및 증거 부족으로 그룹 2B나 그룹 3 지정이 불가피해진다.문제는 아스파탐의 그룹 2B 지정 및 일일 섭취 허용량 기준이 같이 제시되면서 제로 콜라의 하루 OO캔 이내의 섭취는 발암에서 안전하다는 인식이 퍼지고 있다는 것.IARC의 발암 물질 분류표. 각 분류 등급은 증거의 강도를 나타낼 뿐 발암 위험도와는 직접적인 관련이 없다.가정의학회 관계자는 "IARC 발암성 분류 체계는 매개체가 암을 유발할 수 있는지에 대한 과학적 증거의 강도를 반영하는 것이지 암 발병 위험도를 나타내진 않는다"며 "증거가 많을 수록 등급이 상향되기 때문에 그룹 1이라고 해서 무조건 그룹 2군보다 발암 위험도가 큰 것은 아니고 반대의 경우도 마찬가지"라고 지적했다.그는 "아스파탐의 2B군 지정으로 마치 일일 허용 섭취량 이내면 안전하다는 인식이 퍼지고 있어 안타깝다"며 "아스파탐의 검증 작업은 이제 막 진행되고 있어 향후 등급이 어떻게 바뀔지 모르기 때문에 설탕이 아닌 인공감미료는 안전하다고 생각하지 말고 단 것을 찾는 식습관을 바꾸는 노력을 우선해야 한다"고 말했다.이어 "게다가 아스파탐이 가장 많이 사용되기 때문에 연구의 주요 타깃이 됐고 그 가운데서 높은 발암 가능성이 나타났을 수 있다"며 "바꿔 말하자면 위험도가 부각되지 않은 다른 인공감미료는 안전하다는 것이 아니라 그만큼 검증이 덜 된 것일 수 있다"고 덧붙였다. 그룹 2B 분류는 네 개의 수준 중 세 번째로 높은 수준이며, 2B는 일반적으로 인간의 암에 대한 증거가 제한적이이고 설득력이 부족한 경우 또는 동물 실험에서 암에 대한 증거가 있을 때 사용된다.이번 WHO 판단에는 인간을 대상으로 발암 가능성을 확인한 프랑스, 미국의 대규모 코호트가 분석 대상에 포함됐음에도 불구하고 그룹 2B로 지정됐다는 것에도 의문부호가 달린다.A 대학병원 내분비내과 교수는 "여러 대규모 인간 대상 코호트에서 발암성이 확인됐으면 적어도 2A 지정이 합리적으로 보인다"며 "이번 아스파탐 발암 가능 물질 분류를 두고 설탕 업계나 인공감미료 업계의 로비에 의한 결과라는 루머 등 숱한 의혹만 남겼다"고 혹평했다.▲인공감미료 검증 작업 본격화…국내 연구는?이달 인공감미료를 꾸준히 섭취할 경우 간암은 물론 만성 간질환으로 사망할 위험이 크게 높아진다(10.1001/jama.2023.12618)는 미국의 코호트 연구 결과가 공개되면서 또다시 안전성 논란이 불붙을 조짐이다.그간 인공감미료가 설탕의 대체재로 소비됐던 만큼 혈당 안전성을 이유로 제로 칼로리 음료수가 당뇨병 환자들에서 선호도가 높았던 것이 사실. 반면 최근 인공감미료 섭취가 호르몬의 교란을 통해 발암 가능성을 높일 수 있다는 진단이 나오면서 국내 의학계도 이를 예의주시하고 있다.당뇨병 환자들의 건강이 직결될 수 있다는 점에서 대한당뇨병학회도 인공감미료 안전성에 대한 맹신은 금물이라는 입장이다.WHO의 아스파탐 발암 가능 물질 지정을 기점으로 다양한 인공감미료를 대상으로 한 의학계의 검증 작업이 본격화되고 있다. 당뇨병학회는 이같은 입장을 정리하고 "최근 인공감미료에 대한 다양한 위험성이 보고되고 있으므로 섭취에 대한 정확한 고찰이 필요하다"며 "개인별 장내세균총의 구성에 따라 인공감미료가 오히려 특정한 사람에서는 혈당반응을 저해할 수 있고 일부 성분은 심혈관계질환 위험과 관련성이 있다는 보고도 나왔다"고 선을 그었다.아직까지는 비영양감미료의 혈당개선 및 체중감량 효과에 대한 장기간의 연구와 안전성에 대한 충분한 결과가 부족해 당뇨병 환자는 설탕이나 시럽 등의 첨가당 섭취를 줄이는데 어려움이 있는 경우 첨가당을 점진적으로 줄여 나가기 위한 목적으로만 단기간의 사용하는 것을 고려해 볼 수 있다는 것. 당뇨병학회는 인공감미료의 고용량 또는 장기적 사용을 권고하지 않았다.임정현 한국임상영양학회 암위원회 교수는 "가당음료를 인공감미료로 대체한 효과는 일관적이지 않다"며 "2021년 연구에서 수크랄로스, 사카린이 혈당반응을 저해하고 올해 네이쳐지에 게재된 연구는 에리스리톨이 주요 심혈관 사건 발생 위험을 높이는 것으로 나타났다"고 주의를 당부했다.이번 WHO의 발암 가능 물질 지정으로 인공감미료에 대한 관심 환기 및 의학계의 본격적인 검증 작업을 촉발시켰다고 보는 편이 합리적이다.의학 논문 사이트 Pubmed에 등록된 인공감미료 관련 논문은 올해에만 아스파탐의 인지 장애 가능성 및 인공감미료 및 설탕의 비알코올성 지방간질환 연관성, 저칼로리감미료의 장내 미생물 균총에 대한 영향, 인공감미료와 고지방식단의 대사 이상, 설탕 및 인공감미료의 알츠하이머병 연관성 코호트 등으로 실체적 인체 영향을 파악하기 위한 작업이 본격화되고 있다.

메디칼타임즈=최선 기자간경변 환자의 경우 단백질 섭취에 주의해야 한다는 연구 결과가 나왔다. 동물성 단백질을 섭취할 경우 유제품이나 식물성 단백질을 섭취 대비 최대 사망 위험이 4배 높아졌다.이란 테헤란의대 가잘 다프타리 등 연구진이 진행한 간경변 환자의 식이 단백질 섭취와 사망률 코호트 연구 결과가 2일 국제학술지 BMJ 소화가내과 23권에 게재됐다(doi:10.1186/s12876-023-02832-1).간섬유화로 일컬어지는 간경변은 간염 바이러스나 음주로 인해 간의 염증이 발생, 지속되면서 간 표면이 딱딱하게 변하게 된다.자료사진간경변으로 인해 전 세계적으로 매년 약 100만 명의 사망자가 보고되는데 간경변의 병인적 요인으로는 감염, B형 및 C형 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 대사증후군 및 알코올 등이 있다.연구진은 간경변 상태 변화에 식이요법이 유익한 효과를 가져올 수 있다는 점에서 섭취 단백질의 종류가 사망률에 잠재적인 영향을 미치는지 확인하는 연구에 착수했다.연구진은 최소 6개월 이상 간경변 진단을 받은 간경변 환자 121명을 대상으로 48개월 간 168개 항목의 음식 빈도 설문지를 통해 식이 섭취를 추적 관찰했다.식이 단백질은 유제품, 식물성 및 동물성 단백질로 분류했고 콕스 비례 위험 분석을 적용해 95% 신뢰 구간(CI)으로 다변량 조정 위험 비율(HR)을 추정했다.교란 요인 조정 후 분석한 결과 식이 단백질 섭취량이 가장 적은 군은 가장 많이 섭취한 군 대비 사망 위험이 62% 줄어들었다(HR 0.38).유제품으로 단백질을 섭취한 경우에도 비슷한 효용이 관찰됐는데 특히 동물성 단백질 섭취가 많은 군에서 사망 위험이 최대 3.8배 증가했다(HR 3.8).반면 식물성 단백질의 높은 섭취는 사망 위험과 유의한 연관성이 나타나지 않았다.더 높은 질병 심각도(MELD 점수 11 이상)를 가진 환자에서 더 높은 동물성 단백질 섭취는 사망 위험 증가와 유의한 관련이 있었다(HR 1.9).이같은 효과를 나타낸 원인으로 단백질 종류에 따른 효과 차이가 지목된다.식물성 단백질은 수축기 및 이완기 혈압을 낮추고, 지질 단백질 및 지질 프로파일을 개선하며, 인슐린 유사 성장인자-1(IGF-1)을 감소시킬 수 있는 것이 임상적 효과 차이로 작용했을 수 있다는 게 연구진의 판단.연구진은 "식이 단백질 섭취와 간경변 관련 사망률의 연관성에 대한 포괄적인 평가를 통해 유제품 단백질 섭취량이 높고 동물성 단백질 섭취량이 낮을 경우 간경변 환자의 사망 위험이 감소함을 알 수 있었다"며 "이는 단백질 공급원의 중요성을 나타낸다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자전세계 130여개의 임상 파이프라인이 가동중인 NASH(비알코올성 지방간염) 치료제 개발에 89BIO사가 개발중인 페고자퍼민(Pegozafermin)이 선두 레스메티롬(Resmetirom)을 바짝 추격하고 있다.레스메티롬은 섬유화 개선, NASH 관해율을 달성한 임상 3상 결과를 내놓으며 상용화에 한발 다가섰지만 페고자퍼민은 임상 2상을 통해 레스메티롬 대비 효과 면에서 우위를 점한 것.28일 의학계에 따르면 미국 캘리포니아의대 NAFLD 연구센터 로히트 룸바(Rohit Loomba) 등 연구진이 진행한 NASH 환자에 대한 FGF21 유사체 페고자퍼민 투약 결과가 국제학술지 NEJM에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJ Moa2304286).자료사진FGF21은 에너지 소비와 포도당 및 지질 대사를 조절하는 내인성 대사 호르몬이다. FGF(Fibroblast growth factor, 섬유 아세포 성장 인자)21에 작용해 글루코스와 지질 항상성 조절에 관여하는 기전을 갖고 있다.페고자퍼민은 지방간의 강력한 감소를 보여주고, 환자의 상당한 비율에서 임상적으로 의미 있는 반응을 보였다. 또 NASH와 관련된 주요 간 마커에서 변화를 의미하는 결과들이 관찰돼 간병리학을 개선하고 근본적인 대사 문제를 해결하는 약제로 떠오르고 있다.임상 2상은 생검으로 확인된 NASH 및 F2~F3 단계(중등도 또는 중증) 간 섬유증 환자 219명을 무작위 할당, 매주 15/30mg, 2주마다 44mg 또는 2주마다 위약을 24주간 투여했다.주요 연구 종말점은 섬유화의 개선(0~4단계, 점수가 높을 수록 악화)이었으며, NASH나 섬유화의 악화가 없는 NASH의 관해율 및 안전성도 평가했다.분석 결과 섬유증 개선 기준을 충족한 환자 비율은 위약군에서 7%, 페고자퍼민 15mg 투약군에서 22%(위약 대비 차이 14%p), 30mg에서 26%(차이 19%p), 44mg에서 27%(차이 20%p)로, 페고자퍼민은 용량 의존적으로 효과가 나타났다.NASH 관해 기준을 충족한 환자 비율 역시 위약군에서 2%, 페고자퍼민 15mg 투약군에서 37%(위약 대비 차이 35%p), 30mg에서 23%(차이 21%p), 44mg에서 26%(차이 24%p)로 비슷한 양상을 나타냈다.페고자퍼민 치료와 관련된 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움과 설사였다.연구진은 "페고자퍼민을 사용한 2b상 임상시험을 통해 섬유증 개선을 확인했다"며 "이러한 결과는 3상 임상 진행의 필요성을 뒷받침한다"고 결론내렸다.FDA의 NASH 치료제로 승인받기 위해서는 섬유화 개선 또는 NASH 관해율 중 한가지를 충족해야 하는데 페고자퍼민은 이 둘을 모두 충족시켜 임상 2상에 불과하지만 경쟁력을 확인했다는 평이다.특히 위약 투여군 반응률 대비 치료제 투여군 반응률로 살펴보면 페고자퍼민은 1단계 이상 섬유화 개선율이 레스메티롬에 앞선다(19/20% 대 10/12%)는 점도 경쟁력을 부각시켜주는 요소다.간학회 관계자는 "아직까지 마땅한 NASH 치료제가 없는 마당에 다양한 후보물질이 섬유화 개선 및 NASH 관해에서 효과를 보인다는 것만으로도 고무적"이라며 "후기 임상 결과가 공개된 5~6개 정도의 주요 신약 후보군은 각각 기전도 다르고 투여 방식도 경구, 주사제로 나뉘어 무엇이 효과적일지는 지켜봐야 한다"고 말했다.그는 "레스메티롬은 각 용량 투약군이 300명 이상이지만 다른 성분 임상들은 상대적으로 소규모이기 때문에 후발주자들이 대규모 인원을 대상으로 한 추가 임상에 비슷한 효과가 재현되는지 여부가 관건"이라며 "국내외에서 당뇨, 비만 치료 기전을 후보물질을 NASH 치료제로 전용하려는 시도도 이어지고 있어 결과를 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자비만약 신약의 전시장을 방불케했던 83회 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA) 과학세션이 2023년 당뇨병 관리 지침 업데이트로 또한번 체중의 중요성을 강조했다.과체중과 비만이 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용하는만큼 적절한 체중 관리 없이는 당뇨병 관리 역시 쉽지않다는 것.ADA는 10% 이상 체중 감소는 당뇨병 완화를 포함해 질병 수정 효과 및 장기적인 심혈관 결과를 개선할 수 있다는 점에서 체중 감량 효과뿐 아니라 혈당 감소 효과를 가진 신약들을 주요 약제로 제시했다.한편 과다한 탄수화물 섭취 등 과식, 비만 등으로 발생하는 지방간질환이 당뇨병 환자의 예후에 악영향을 미친다는 점에서 ADA는 당뇨병 환자에 대한 지방간질환 스크리닝 권고 지침을 마련했다.ADA는 당뇨병 환자가 체중 관리를 통해 질병의 개선 및 심혈관 혜택 등 다양한 효과를 얻을 수 있다고 강조했다.과체중과 비만은 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용한다. 올해 ADA 세션에서 체중 및 혈당까지 감소시키는 다양한 비만약이 하이라이트를 받았던 것도 이들 약제가 단순 체중 감량 약제가 아닌 당뇨병 치료제로써 기능할 수 있다는 맥락 때문이다.ADA의 2023년 당뇨병 관리 지침은 체중 관리에 대한 강조로 요약된다.ADA는 '제2형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중 관리' 항목을 통해 "비만은 제2형 당뇨병의 위험 증가를 포함해 수많은 의학적, 신체적, 심리사회적 합병증을 동반하는 만성적이고 진행성인 질병"이라며 "비만 관리가 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연시킬 수 있고 제2형 당뇨병 치료에 매우 유익하다는 강력하고 일관된 증거가 있다"고 강조했다.이어 "제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 사람에서 약간의 체중 감소는 혈당을 개선하고 혈당 저하 약물의 필요성을 줄인다"며 "더 큰 체중 감소는 A1C와 공복 혈당을 실질적으로 감소시키고 최소 2년 동안 지속적인 당뇨병 완화를 촉진한다"고 설명했다.행동 상담, 비만 약물 요법, 비만 수술 등이 체중 감소를 달성 및 유지하고 비만 관련 건강 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 게 ADA의 제안. ADA는 기본 체중의 3~7%에 달하는 상대적으로 적은 체중 감소는 혈당 및 기타 중간 정도의 심혈관 위험 요소를 개선하고 10% 초과 체중 감소는 질병 수정 효과 및 제2형 당뇨병 완화를 포함해 장기적인 심혈관 결과 및 사망률을 개선할 수 있다고 제시했다.5% 이상의 체중 감소를 달성하고 유지하기 위한 영양, 신체 활동 및 행동 요법은 제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 대부분의 사람들에게 권장된다. ADA는 행동 요법을 위해 6개월 동안 16회 이상 높은 빈도의 상담을 권고하고 이어 영양 변화, 신체 활동 및 하루 500~750kcal의 초과 사용을 위한 행동 전략에 중점을 두라고 제시했다.약물 요법 역시 혈당 요소 외에 체중의 영향을 고려하라는 권고가 나왔다.ADA는 "제2형 당뇨병 및 과체중 또는 비만 환자를 위한 혈당 강하제를 선택할 때 체중에 대한 약물의 영향을 고려하라(권고 등급 B)"며 "가능하면 체중 증가와 관련된 약물 치료를 최소화하라"고 제시했다.ADA는 체중 감소 약물로 최대 24kg 감량 기록을 달성한 비만 신약 티제파타이드를 비롯, 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, SGLT-2, GLP-1 수용체 작용제, 아밀린 모방체(프람린타이드)를 제시했고, DPP-4 억제제는 체중에 중립적이지만 인슐린 분비 촉진제, 티아졸리딘디온 및 인슐린은 체중을 증가시킨다고 제시했다.ADA는 제2형 당뇨병의 예방 항목을 통해 약물요법 선택 시 체중의 영향을 고려하라고 권고했다.체중 감량을 위한 의료기기로는 경구용 하이드로겔(Plenity)을, 수술요법으로는 BMI 40 이상(아시아계는 37.5 이상)인 경우 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 비만대사 수술을 고려할 수 있다고 권고했다.▲당뇨병 환자 70% NAFLD 보유…지방간 검사해야최근 간질환과 간염이 제2형 당뇨병 환자들의 간경병 발생 및 간이식의 주요 원인으로 지목되면서 ADA는 이에 대한 권고 지침을 신규 마련했다.ADA는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 성인, 특히 비만 또는 심장대사 위험 인자나 확립된 심혈관 질환이 있는 경우 간 효소 수치가 정상이어도 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 스크리닝 검사를 권고했다.ADA는 "미국의 성인을 대상으로 한 최근 연구는 제2형 당뇨병 환자의 70% 이상 NAFLD가 있다고 추정하는데 이는 다른 국가의 연구와 일치한다"며 "NAFLD 스크리닝을 통해 간경화, HCC 및 간 질환으로 인한 사망과 같은 건강 위험이 있는 환자를 식별하라"고 제시했다.권장 스크리닝 도구는 환자의 나이, 간 효소 수준 및 혈소판 수치를 포함하는 섬유화-4 지수(FIB-4)다. 1.3 미만의 값은 진행된 섬유증 및 간 건강 위험이 낮은 것으로 간주되고 2.67 초과는 진행된 섬유증(F3~F4) 가능성이 높고 간 건강의 위험 증가로 간주된다.ADA는 비알코올성 지방간질환을 동반한 과체중 또는 비만인 제2형 당뇨병 성인의 경우, 비알코올성 지방간염에서 효과가 입증된 GLP-1 수용체 작용제를 체중 감량을 위한 생활 습관 중재의 보조 요법으로 사용할 수 있다고 제안했다.현재 NASH 치료를 위해 FDA 승인을 받은 약물은 없지만 ADA는 피오글리타존이 지방간염에 효과를 보이고 일부 메타분석에서 NASH 치료 효과를 보였다는 점에서 이를 주요 치료제로 제시했다.이외 'LDL 콜레스테롤 저하를 위한 병용 요법' 항목에선 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란이 신규 추가됐고 '만성 신장 질환 및 위험 관리' 항목에선 SGLT-2 억제제를 시작할 수 있는 수준이 예상 사구체 여과율이 20mL/min/1.73m2 및 알부민뇨 200mg로 변경됐다.

메디칼타임즈=문성호 기자한미약품 사옥 전경이다.MSD는 오는 6월21일부터 24일까지 오스트리아 빈에서 개최되는 유럽간학회(EASL, European Association for the Study of the Liver)에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 가진 성인 환자에서 에피노페그듀타이드를 평가한 임상2a상 결과를 구두로 발표한다고 밝혔다.이와 함께 MSD는 최근 미국 FDA가 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제로서 에피노페그듀타이드를 패스트트랙 대상 품목으로 지정했다고 발표했다. NASH는 염증과 간 손상을 동반하는, 보다 심각한 형태의 NAFLD이다.패스트트랙 지정은 중증질환 치료제 등 중요 분야 신약을 환자에게 조기 공급하기 위한 목적으로 FDA가 후보 물질의 개발을 촉진하고 검토 속도를 가속하기 위해 시행하는 절차다.현재까지 NASH 적응증으로 승인된 치료제는 없다.한미약품 관계자는 "EASL에서 공개될 에피노페그듀타이드 임상 2a상 결과와FDA의 패스트트랙 지정은 에피노페그듀타이드 상용화를 향한 발걸음을 더욱 빠르게 할 것"이라며 "MSD와 더욱 긴밀하게 협력해 나가겠다"고 말했다.한편, 에피노페그듀타이드는 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1수용체와 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤 수용체를 동시에 활성화하는 이중 작용제로, 지난 2020년 8월 MSD로 라이선스 아웃됐다.

메디칼타임즈=이인복 기자삼성메디슨이 11일부터 13일까지 코엑스에서 열리는 제 54회 대한초음파의학회 학술대회(KSUM 2023, Korean Society of Ultrasound in Medicine)에서 프리미엄 초음파 진단기기인 RS85 Prestige와 V8을 활용한 연구성과를 발표한다.지방간 정량화 초음파(QUS, Quantitative Ultrasound)를 주제로 개최되는 11일 런천 심포지엄에서는 간의 지방량을 정량화하는데 사용되는 '티에이아이(TAI™, Tissue Attenuation Imaging)'와 '티에스아이(TSI™, Tissue Scatter-distribution Imaging)기술에 대한 연구결과가 발표된다.티에이아이는 간세포 내의 지방에 의해 초음파 신호가 약해지는 정도를 측정해 지방간을 정량화하는 기술로 작년 9월 '신의료기술'로 인정 받은 지방간 초음파 검사기술이며 티에스아이는 간세포 내 지방이 초음파를 산란시키는 정도를 측정해 지방간을 정량화하는 기술이다.초음파 영상 기법을 이용한 지방간의 정량적 평가의 연자로 나서는 서울대병원 영상의학과 이정민 교수는 티에이아이와 티에스아이 기술로 비알코올성 지방간의 중증도를 정량적으로 평가할 수 있었다는 연구결과를 발표한다.이 교수는 "삼성의 QUS는 간의 지방량을 백분율로 보여줘 의사와 환자가 지방간의 심각성을 직관적으로 인지하고 치료받을 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.한편, 같은 날 학술 세션에서는 분당서울대병원 영상의학과 황성일 교수가 삼성에서 개발한 미니 프로브(miniER7)가 기존 프로브(EA2-11AR) 대비 환자가 느끼는 고통과 불편함을 얼마나 줄일 수 있는지와 진단에 필요한 영상 품질을 비교한 연구 성과를 발표한다.연구결과 기존 프로브와 미니 프로브의 환자의 수치통증척도(NRS, Numerical Rating Scale)는 4.7에서 2.7로 낮아졌으며, 영상품질은 각각 4.78과 4.74로 차이가 거의 없는 것으로 나왔다.황성일 교수는 "삼성의 초음파 진단기기 V8을 사용해 연구했다"며 "미니 프로브를 사용한 전립선 초음파 검사 시 영상품질을 저하시키지 않고 환자 통증이 43% 감소한 결과를 얻었다"고 말했다.삼성메디슨 전략마케팅팀장 유규태 부사장은 "급격히 증가하는 비알콜성 지방간 관리를 위해 편리하고 직관적인 삼성의 지방간 정량화 초음파 기술이 널리 보급되기를 바란다"며 "지방간 정량화 기술과 미니 프로브는 모두 의료현장의 요구사항을 반영한 솔루션으로 앞으로도 현장의 목소리에 지속적으로 귀를 기울이겠다"고 말했다.